Esami laboratorio: Ciclosporina A (CsA)

La ciclosporina A (CsA) è utilizzata in medicina veterinaria per la terapia di numerose malattie immunomediate. Nonostante la risposta alla terapia con CsA sia comunemente valutata mediante l’osservazione della risoluzione delle alterazioni clinico patologiche del paziente, la misurazione dei livelli di CsA nel sangue intero (ciclosporinemia) può essere utilizzata quando si vogliano indagare le cause di mancata o inadeguata risposta alla terapia o quando si temano reazioni avverse legate ad un sovradosaggio.

Attualmente presso il nostro laboratorio è possibile determinare la ciclosporinemia in campioni di sangue intero in K3EDTA mediante metodica spettrometrica di massa tandem (LC-MS-MS). Questa tecnologia si distingue dalle metodiche immunometriche, comunemente utilizzate in medicina veterinaria, perché consente di misurare esclusivamente la CsA e non i suoi metaboliti, eliminando così la possibilità di una sovrastima della ciclosporinemia che porterebbe a scelte terapeutiche errate. Con le metodiche specifiche come quella da noi utilizzata la quota di ciclosporina  che viene misurata nel sangue intero è nettamente più bassa (circa il 50%) rispetto alle misurazioni “non specifiche” che erano comunemente impiegate.

La misurazione si esegue su sangue intero perchè il 50-60% della dose è concentrata negli eritrociti e il 10-20% nei leucociti.

Per una corretta valutazione dei risultati forniti dalla misurazione della ciclosporinemia nel cane è necessario considerare che numerosi fattori, solo in parte noti, possono interferire con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione della CsA, aumentandone e riducendone i livelli nel sangue. Di seguito vengono riportati i fattori noti più comuni responsabili di variazioni della ciclosporinemia nel cane.

Cause di riduzione della ciclosporinemia

  • Variabilità individuale: la biodisponibilità della CsA dopo somministrazione orale varia dal 23% al 45% nei diversi individui. Pertanto alcuni cani potrebbero richiedere la somministrazione di dosi superiori a quelle comunemente consigliate per poter raggiungere livelli terapeutici di ciclosporinemia.
  • Assunzione con il cibo: in generale cane e gatto assorbono solo il 20-30% della dose fornite. Inoltre l’assunzione della CsA con il cibo può ulteriormente ridurre la biodisponibilità del farmaco del 15-20%, portando in teoria in alcuni casi ad una biodisponibilità prossima allo 0. L’impatto della somministrazione con cibo sulla ciclosporinemia può variare caso per caso, anche per fenomeni individuali e sarà più evidente se vengono utilizzate dosi basse di ciclosporina.
  • Presenza di patologie intestinali che possano interferire con l’assorbimento.
  • Farmaci induttori degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450: i farmaci che inducono l’attività degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450 aumentano la clearance epatica di CsA riducendone la concentrazione ematica. Esempio di potenti induttori degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450 sono il fenobarbitale e la rifampicina.

Cause di aumento della ciclosporinemia

Farmaci inibitori della glicoproteina P (P-gp):

  • la P-gp è una proteina che attraversa le membrane cellulari e che funziona come “pompa di efflusso” ovvero ha il compito di trasportare le sostanze estranee (xenobiotiche) o dannose dal compartimento intracellulare a quello extracellulare. Questa proteina è presente nelle cellule di molti tessuti incluse le cellule epiteliali intestinali, le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, le cellule dei canalicoli biliari, le cellule epiteliali del tubulo renale prossimale, la placenta e i testicoli. Grazie a questa proteina le sostanze estranee all’organismo sono respinte nel lume intestinale, nei canalicoli biliari, nei capillari cerebrali o nei tubuli renali in modo da impedirne la penetrazione nei diversi tessuti. Tra le varie sostanze xenobiotiche soggette all’azione della P-gp ci sono anche i farmaci.
  • I farmaci che inibiscono l’attività della P-gp, aumentano la biodisponibilità della CsA incrementandone l’assorbimento. Esempi di potenti inibitori della P-gp sono il ketoconazolo, l’itraconazolo, l’eritromicina, il metadone, la pentazocina, l’amiodarone, il verapamil, il diltiazem, la clorpromazina, la claritromicina e i flavonoidi contenuti nel succo di pompelmo.

Farmaci inibitori degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450:

  • i farmaci che inibiscono l’attività degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450 aumentano la biodisponibilità della CsA riducendone il metabolismo e l’eliminazione. Esempi di inibitori degli isoenzimi CYP3A del citocromo P-450 sono il ketokonazolo, l’itraconazolo e il fluconazolo. Si deve notare che queste molecole non solo determinano un aumento dei valori ematici della ciclosporina al picco, ma anche permettono di  allungare l’emivita del farmaco.

Timing del campionamento
In medicina veterinaria non esiste ad oggi un consenso relativo a quale sia il momento ideale per eseguire il prelievo per il monitoraggio della ciclosporinemia. In linea generale il prelievo al picco della concentrazione ematica, che potrebbe essere nella maggior parte degli animali dopo 2h dalla somministrazione, si associa meglio alla risposta clinica alla terapia, rispetto al livello minimo, che si verifica al momento della somministrazione. Come differenza si può considerare che i valori al picco sono solitamente doppi rispetto a quelli minimi.

Come interpretare valori molto bassi di ciclosporinemia ?
Non è raro il riscontro di valori sub-terapeutici di ciclosporina nel sangue. Tenendo presente la cause di riduzione delle ciclosporinemia possiamo così creare una check-list:

  • Compliance: mancata somministrazione del farmaco il giorno del prelievo
  • Emesi della capsula
  • Variazioni individuali nell’assorbimento del farmaco
  • Capsula fornita con cibo, soprattutto in caso di terapie a basso dosaggio, ad esempio inferiori a 5 mg/kg
  • Timing del campionamento, a distanza dal picco, che dovrebbe verificarsi dopo 2h dalla somministrazione, ma che potrebbe essere differente nel singolo individuo. Se il prelievo viene eseguito oltre 11h dalla somministrazione del farmaco probabilmente il risultato della ciclosporinemia sarà a valori minimi o anche negativo
  • Utilizzo di dosi sub-terapeutiche
  • Patologie gastroenteriche che possano limitare l’assorbimento
  • Uso concomitante di farmaci che possano interferire con assorbimento e metabolismo della ciclosporina.

Contatti e riferimenti

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